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教研動態
李楓教授課題組腎透明細胞癌研究取得新進展
2021-09-09 09:38:01 來源:千亿体育 點擊(ji)數:

新聞網訊(通訊員熊潔(jie))近日,基礎醫學院李楓教授課題組在Theranostics上發表最新研究進展,發現腎透明細胞癌(ccRCC)中的組蛋白甲基化修飾酶KDM5C突變可通過調節糖原代謝并拮抗鐵死亡, 從而為特定抑癌基因突變的腫瘤治療提供了新的協同致死途徑。

論文題目為“Deficiency of the X-inactivation escaping gene KDM5C in clear cell renal cell carcinoma promotes tumorigenicity by reprogramming glycogen metabolism and inhibiting ferroptosis”(《腎透明(ming)細胞癌(ai)中(zhong)失活X染色體逃(tao)逸(yi)基因KDM5C突變通(tong)過(guo)調(diao)控糖原代謝重(zhong)編程(cheng)和抑制鐵(tie)死(si)亡而(er)促使(shi)癌(ai)癥發生》)。基礎醫學(xue)院(yuan)博士(shi)生鄭茜和李(li)鵬飛為論文的(de)并列第一作(zuo)者,熊潔老師和李(li)楓為通(tong)訊作(zuo)者,武漢(han)大學(xue)基礎醫學(xue)院(yuan)為第一作(zuo)者單位。該研(yan)究受(shou)到國(guo)家自然科學(xue)基金重(zhong)大研(yan)究計劃和面上(shang)項目的(de)資助。

表觀遺傳改變(bian)和代(dai)謝(xie)(xie)重(zhong)編程是腫(zhong)瘤(liu)細(xi)胞的(de)(de)重(zhong)要特征,也是當前的(de)(de)研究熱點。之前對(dui)于(yu)(yu)(yu)腫(zhong)瘤(liu)代(dai)謝(xie)(xie)的(de)(de)研究大(da)多數都集中在糖脂代(dai)謝(xie)(xie)酶的(de)(de)失(shi)調和癌(ai)基(ji)(ji)(ji)因(yin)激活(huo)(huo)信號通路的(de)(de)改變(bian)。雖(sui)然組蛋(dan)白(bai)甲基(ji)(ji)(ji)化修飾改變(bian)在腫(zhong)瘤(liu)的(de)(de)演(yan)進中非常(chang)普遍(bian)和重(zhong)要,但研究很少關(guan)注這些組蛋(dan)白(bai)修飾酶基(ji)(ji)(ji)因(yin)的(de)(de)失(shi)活(huo)(huo)突變(bian)是否(fou)和腫(zhong)瘤(liu)細(xi)胞代(dai)謝(xie)(xie)特征的(de)(de)形成密切(qie)相關(guan)。腎(shen)透明細(xi)胞癌(ai)(ccRCC)是腎(shen)癌(ai)中數量最多的(de)(de)一類亞型,在男性中發(fa)(fa)病率(lv)(lv)遠高于(yu)(yu)(yu)女性。之前研究發(fa)(fa)現ccRCC細(xi)胞富含糖原(yuan)和6-磷酸(suan)葡萄糖(G6P),同時(shi)伴(ban)隨高頻率(lv)(lv)的(de)(de)組蛋(dan)白(bai)甲基(ji)(ji)(ji)化修飾酶基(ji)(ji)(ji)因(yin)失(shi)活(huo)(huo)突變(bian),但兩者的(de)(de)關(guan)聯及(ji)糖原(yuan)代(dai)謝(xie)(xie)異(yi)常(chang)的(de)(de)功能還(huan)不清(qing)楚。基(ji)(ji)(ji)于(yu)(yu)(yu)這些特征,ccRCC可能是研究表觀遺傳改變(bian)和代(dai)謝(xie)(xie)重(zhong)編程關(guan)聯的(de)(de)適合模型。

腎癌(ai)的(de)代謝(xie)(xie)(xie)研(yan)究多著眼于糖酵解和(he)脂代謝(xie)(xie)(xie),糖原僅(jin)作為一(yi)種過渡能(neng)量存儲形(xing)式,關聯葡萄糖與脂肪(fang)代謝(xie)(xie)(xie)。該研(yan)究提(ti)出腫(zhong)瘤細胞中(zhong)(zhong)組(zu)(zu)蛋(dan)白甲(jia)基(ji)(ji)(ji)化修飾酶失(shi)活(huo)(huo)(huo)突(tu)變(bian)是推動ccRCC糖原代謝(xie)(xie)(xie)重編程的(de)重要驅動力量,并在全(quan)基(ji)(ji)(ji)因(yin)組(zu)(zu)或局部(bu)染色(se)質的(de)組(zu)(zu)蛋(dan)白甲(jia)基(ji)(ji)(ji)化水平上(shang)(shang)結(jie)合轉錄組(zu)(zu)學和(he)代謝(xie)(xie)(xie)組(zu)(zu)學解析(xi)這些基(ji)(ji)(ji)因(yin)調控糖代謝(xie)(xie)(xie)的(de)分(fen)子(zi)機制(zhi)。此外,該研(yan)究也提(ti)示了在ccRCC中(zhong)(zhong)靶向糖原代謝(xie)(xie)(xie)的(de)治(zhi)療價值(zhi)。這項(xiang)工(gong)作還從(cong)一(yi)個(ge)新(xin)的(de)角度解釋為什(shen)么部(bu)分(fen)癌(ai)癥(zheng)中(zhong)(zhong)男(nan)性(xing)(xing)發(fa)病會占主導地(di)位。少量X染色(se)體(ti)失(shi)活(huo)(huo)(huo)的(de)基(ji)(ji)(ji)因(yin)發(fa)生逃逸(yi)使得女(nv)性(xing)(xing)X染色(se)體(ti)上(shang)(shang)的(de)腫(zhong)瘤抑制(zhi)基(ji)(ji)(ji)因(yin)的(de)兩個(ge)拷貝(bei)均表達,而(er)(er)男(nan)性(xing)(xing)只(zhi)有一(yi)個(ge)拷貝(bei)。所以,女(nv)性(xing)(xing)的(de)細胞中(zhong)(zhong)需(xu)要兩個(ge)副本都突(tu)變(bian)才能(neng)致癌(ai)。作為典型的(de)X染色(se)體(ti)失(shi)活(huo)(huo)(huo)逃避基(ji)(ji)(ji)因(yin),僅(jin)需(xu)一(yi)個(ge)突(tu)變(bian)就會使男(nan)性(xing)(xing)KDM5C的(de)唯(wei)一(yi)等(deng)位基(ji)(ji)(ji)因(yin)失(shi)活(huo)(huo)(huo),從(cong)而(er)(er)引發(fa)代謝(xie)(xie)(xie)改變(bian)并抑制(zhi)鐵死(si)亡。因(yin)此,相較于女(nv)性(xing)(xing),男(nan)性(xing)(xing)將更有可能(neng)發(fa)展為ccRCC。

據了解,李楓課題組一直致力于腫瘤協同致死(Synthetic Lethality)的研究,近年在腫瘤協同致死研究方向先后發表論文十余篇,包括在DNA損傷修復機制(Cell,2013;Cancer Research,2019)和腫瘤細胞轉錄成癮機制(Cancer Research,2018)等方面取得一系列研究進展。

論文鏈接:

(供圖: 基礎醫學(xue)院(yuan) 編輯: 付曉歌(ge)、相茹)

轉自武(wu)漢大學新(xin)聞網(wang)


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